流行性感冒_以往的與現今的威脅

        上星期五蘇姍的小老闆利用一點時間給我們這鍋group上了關於禽流感的一課,其中提及許多觀念上或科學上的東西,讓我們受益良多,希望蘇姍也能夠在部落格裡,一一與朋友分享或敘述,提供大家更完整的資訊 ; 我們今天就一篇討論流感的review paper來談談流感的威脅,他的出處是Nature Med 10 : S82, 2004.在中研院或是國衛院相關單位工作的朋友,可以在中研院生圖的網頁上,電子期刊部分找到這篇文獻的原文PDF檔,至於其他朋友,可以至西文期刊聯合目錄以Nature medicine為刊名輸入查詢最近的館藏
因為這是文獻,蘇姍就以看到的重點節錄下來,而不翻譯全文,不要導致朋友們喪失閱讀的興趣為原則,希望可以對大家有點幫助,當然有興趣的朋友很值得去看看整篇的原文,甚或調閱其中提到的一些相關文獻,相信會有不少的收穫喔.
 
流行性感冒:以往的與現今的威脅 (Influenza : old and new threats)
 
Peter Palese,紐約西奈山醫學院微生物學系
 
流行性感冒一直是人類與動物的一種重大疾病,相較於麻疹,天花和小兒麻痺來說,流行性感冒的病毒是一直會改變並且藉由動物作為傳媒的.因此將來很有可能發生全國性的流行,並且很難根除這個疾病.雖然無法預知什麼時候流行會逼近,但是必須審慎仔細考慮我們從研究人類和動物不同的流感病毒所學到的課題.特別是要將1918大流感病毒基因再現並且研究其病毒的毒性,朝著了解這些會致死病毒的生物特性前進.新的抗病毒藥物以及研發疫苗將提供我們更多控制流感的對策.必須注意到的一點是在高安全性和高封鎖狀態的考量下,對於研究具感染性流感的研究人員所用的新法規遏止了科學研究的進程.這些複雜的問題也使得流感病毒從人到人或從一個物種傳到另一個物種.還有,免疫系統如何對抗這些病毒,都需要非常活躍的實驗室及許多不受妨礙的實驗室一起努力.
 
A型流感具有八條單股RNA片段,並且病毒的表面有兩種醣蛋白hemaaglutinin(HA)以及neraminidase(NA)(呵呵 又看到他們兩鍋嚕,不了解的朋友可以先到2005/10/18克流感相關資料那一篇去補一下經驗點數,看完後應該可以提昇個經驗點數一千點啦 呵呵) 
A型感冒病毒的電顯照片

Photo by M-T Hsu and P. Palese
至少有15種HA(其實有看蘇姍部落格的朋友應該知道2005年時HA已有16種了)和9種NA的亞型.人類流感病毒似乎是限於三種HA(H1, H2, H3)及兩種NA(N1, N2)亞型 ; 而其他的亞型則主要以鳥禽為宿主.病毒表面上醣蛋白的改變結果導致於發生在人類身上破壞性大的全國性流行 ; 除此之外,也有報導顯示動物流行病學上家禽,豬隻,馬匹,海豹和駱駝的流行.雖然在研究病毒的分子生物學上有很大的進步,並且利用反轉錄的基因技術可以從DNA產生流感病毒,但是我們仍然缺發為何有些流感病毒株感染力很好導致大流行以及什麼因素導致感染發生在專一物種而不是其他物種上的認知.
 
大流行
 
上個世紀有三次流感大流行發生.1918年,"西班牙"流感是一種高感染性和高致死率的疾病,造成全球的衝擊.
事實上,這次的大流行(由H1N1流感病毒所引起)是人類有史以來死亡人數最多,不到一年大約四千萬人死亡. 
 其他感染疾病也看起來是很嚴重,但是是經過了較長時間統計的關係.對於人類免疫系統缺乏抵抗力的病毒而言,這是最近歷史上首要的例子了.
 
 
 
 
(先打個岔,上面這個圖表容蘇姍來解釋一下橫座標是年齡層,縱座標是致死率,一般發生流行性疾病,如果你是一般人,會覺得死亡人口會集中在哪些年齡層呢?沒錯,一般人的答案是老人跟小孩,因為我們認為老人跟小孩的免疫力應該比較弱,那為什麼1918年的大流感死亡年齡層分佈不是一般常見的V型(藍色的實線接藍色的虛線)而是W型(藍色的實線接紅色的實線)表示25-35青壯年的致死率在這個統計圖表線上並不是在谷底的分佈呢?在1-4歲的小孩我們可以說是缺乏抗體的保護,5-14歲的小孩反應了一個普遍的現象就是這個年齡層的小孩的免疫系統出奇的能夠容忍病毒,這可以從這個年齡層的小孩感染天花病毒,痘病毒,水痘帶狀皰狀病毒,腮腺炎病毒時,症狀比更大的人感染要輕來看.推測有可能是這個年齡層的小孩與生俱來較大的免疫力使得他們對這些病毒的忍受程度比成人高.隨著年齡的增加感染也會變的比較嚴重,疱疹病毒和小兒麻痺病毒感染未受感染過的十幾歲的青少年通常會比5-14歲的小孩嚴重,同樣的現象也可以解釋為什麼1918年大流感的W線型中15-25歲年齡層致死率是上揚的.後來較老的年齡層致死率在W線型中又下降,因為這些人當年有可能在1889前H1流行時感染過並自行產生抗體,所以提供了一部份的保護 ; 有證據顯示在阿拉斯加一個與世隔絕的村莊中,1918的大流行倖存者幾乎是年輕的小孩,因為當年1889年H1流行時,他們還是一個封閉的村莊,所以也沒有被感染到H1產生抗體.請繼續回到本文)
 
1957年,一種新的流感病毒,上面帶有兩個新的表面醣蛋白出現.1957年的"亞洲"流感病毒HA醣蛋白(H2亞型)只有66%的胺基酸序列是與H1亞型相同.而1957年的NA醣蛋白(N2亞型)只有37%的胺基酸序列是與N1亞型相同.因此在1957年,也就是H1N1病毒株發生後的39年,少有人的免疫系統可以抵抗這株病毒,即使1956年或更早的八株病毒裡有五株是由H1N1衍生來的,人類的免疫系統雖然由這些病毒引發起來但仍然不足以有效的保護人類對抗1957年這株新的流感病毒,估計約有七萬美國人死於H2N2病毒引起的"亞洲"流感大流行,全球其他地方也死了很多人.
 
1968年,11年後,另外一種表面醣蛋白的改變造成這株流感病毒的大流行又發生了,也一樣造成了全球性的發病率及死亡率.估計在美國約超過三萬人死亡.1968年的病毒,只有HA和PB1的基因改變.H3跟原來的H2相比胺基酸序列改變了60%變成1968年的H3N2病毒株,當年感染過H2N2的人或許提供了自己一些保護,這也解釋了為什麼這次的致病率跟致死率會比1957年低. 
 
嚴格來說,其實還有第四次的大流行,發生在1977年,H1N1病毒株,這株病毒跟1950年的相似,所以他的致病人口多是1950年後出生的人,因為老一輩的已經有多數人感染過H1N1,身體免疫系統產生了抗體也存活下來.雖然對於1977的H1N1沒有很確切的
證據顯示,但是有一種說法是當年為了做疫苗測試徵召了上千名軍人給予H1N1病毒.不幸的,這些H1N1病毒株及其後裔就此傳播,並且與H3N2共存.
 
毒性要素
 
儘管流行性感冒通常致死率很低,然而高傳染力使得流感的全國大流行成為公共衛生的一個主要問題.因此,現在最重要的是要去釐清什麼原因導致毒性,無庸置疑的,流感病毒的傳染同時取決於宿主以及病毒兩者.如果宿主本身先暴露於病毒株,高致病率的病毒株變異的可能性就被提高了.但在缺乏對這株病毒有免疫能力的宿主而言,毒性多取決於病毒本身.甚至在這種情形下,毒性的造成也是一個複雜的現象.
 
下一波的流感大流行何時會發生?
 
上一世紀我們看到了流感病毒有三個亞型,H1, H2, H3, 並且有直接的證據顯示H3病毒從1889到1918年間的循環,H1病毒可能在1889年以前就盛行了.如果這一連串的證據顯示一百年來,人類亞型間的循環是個基準,那新的大流行的可能性就有限了.但是另一方面,如果任何一種亞型都有可能在人類間盛傳,則大大增加了新型病毒株存在造成流感大流行的可能性.這就是為何我們很多人憂慮禽流感可能跨物種到人類身上的原因了.(

雖然H5N1病毒在1997和最近的2004顯示會感染人類且致死,然而這裡面並沒有一株病毒可以輕易的人傳人.並且,也沒有一株H5N1病毒顯示具有在人類間傳播流感病毒所必要的基因.所以什麼時候要對流行病毒株有必要的防範,這是未知的.只能說這樣的一個事件表示經過一段時間鳥禽跟人類流感病毒或其他動物流感病毒之間的再分配是有可能發生的.事實上,在中國大陸,血清流行病學的研究顯示中國的農業人口中,可能約有幾百萬的人已經有感染H4-H15這些亞型的病毒了.特別是已有報告顯示這些人口的2-7%血清裡檢測的到H5病毒,38%有H7, 17%有H10,15%有H11,而這個報告是在H5N1發生之前就有的.
 
很有可能人類感染禽流感已經有幾十年了,而是近幾年才開始有這方面的報告.如果這個推論是對的,那麼現今那麼強調即將發生普遍性的大流行是有其正當的理由的.所以持續的監控不只發生在人類身上也發生在不同物種的流感病毒是科學家應該持續要做的,雖然科學家在這方面往往沒有很大的授權.還有,抗病毒藥物的儲備,以及新疫苗的研發對於潛在的大流行是很需要的準備.美國政府就很正視這個必要的準備.
 
抗病毒藥物真的能有效的對抗普遍性的大流行嗎?
 
有兩大類藥被美國食品藥物管理局通過可以用來對抗A型流感病毒.第一類,有Amantadine及Rimantadine這兩種藥,目標作用機制是M2蛋白,M2蛋白的作用是用來解開外來病毒的一個離子通透管道

不幸的是流感病毒(包括B型流感病毒)對於設計用來阻礙M2離子通透管道的這兩個藥物有抗藥性.  

第二類的藥,其作用機制是抑制病毒neuraminidase蛋白,這樣病毒就沒有辦法離開第一個宿主細胞繼續去感染其他細胞.有口服的oseltamivir(就是羅氏藥廠的克流感Tamiflu)以及作為噴劑的zanamivir.以oseltamivir來說,這個藥也被證實了可以用來作為13歲以上成人防疫流感的藥物.流感病毒會藉由他們的hemaaglutinin蛋白認宿主細胞表面的sialic acid.而neraminidase對於移除這些受體使得這些病毒不會跟有sialic acid表面的病毒黏在一起才可以跟有sialic acid的宿主表面黏在一起.所以說neraminidase是摧毀受體的酵素,並且對新產生病毒的散播也具有很重要的角色.對於這一類neuraminidase抑制劑的抗藥性過去有報導過.然而,最近,對neuraminidase抑制劑有抗藥性的病毒株在日本用克流感的孩童身上發現有18%.將來的發展才能夠告訴我們有抗藥性的變異病毒其毒性會不會跟原來的那一株一樣.已經有數據顯示具抗藥性的變異病毒株也就是說neuraminidase的活性不一樣的病毒株對於小鼠,以及雪貂的傷害性就喪失了.

 

對於新型病毒所引起的爆發,這些藥(M2 blockers及neuraminidase inhibitors)可以提供一個有效的方法來控制病毒的傳播.兩大類的抗病毒藥物都有在實驗室做過可以有效對抗當年的1918大流行病毒.這些藥應該可以有效的對抗新興的流感病毒病原體.不幸的是,運籌方面和經濟方面的限制讓現今這些藥可以防疫的展望變的困難.這個局面若要改善就是要認真的思考儲備夠量的neuraminidase inhibitor, 也是這個時刻可以選擇的藥.只有這樣才能在防疫上有可能成功.

未來是不是還有其他抗病毒的方法? short interfering RNAs (siRNAs)已經成功的在小鼠身上可以用來干擾流感病毒的複製,它對於流感病毒基因上的一些特屬於病毒的片段具有專一性.這個策略有一個優勢就是可以選擇同時標的在病毒基因的很多地方,如果把siRNAs順利送進人體的這個問體解決了,那麼這會是一個可行的預防和治療流感病毒感染的替代方法.基本上來說,病毒要能夠被複製,有很多必要的步驟 — 附著,病毒跟宿主的細胞膜融合,還有病毒具高度專一性的基因密碼RdRp(RNA-dependent RNA polymerase) — 這些都是有希望作為抗病毒的標的,但是此刻實際的突破並沒有露出一線曙光.

疫苗是控制普遍性大流行的關鍵

減低一個新型流感大流行的理想方法是接種疫苗.現今不具有病毒傳染力的疫苗包含一個H1和一個H3病毒(這也是B型流感病毒的組成).即使是在一個普遍大流感正在發生的時期,病毒株其實還是時常在改變,,因為病毒hemagglutinin不斷的改變,對我們人體來說就好像是一直有不同的抗原出現.製造疫苗的公司,他們的策略是用比較高產率主株做成可以生成比較高濃度的疫苗株,相似的技術可以用來作為發展對抗新形大流感的疫苗株.(裡面有提到一些用reverse genetics 製造疫苗,蘇姍就此停住,有興趣的朋友可以去看看)

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